Τρίτη έγκριση για την νταμπραφενίμπη σε συνδυασμό με την τραμετινίμπη στην Ευρώπη για διάφορους όγκους

Αυτή η έγκριση είναι η τρίτη για την νταμπραφενίμπη σε συνδυασμό με την τραμετινίμπη στην Ευρώπη για διάφορους τύπους όγκων που εμφανίζουν υψηλά επίπεδα μετάλλαξης BRAF. Ταυτόχρονα, αναδεικνύει την ηγετική θέση της Novartis στη στοχευτική θεραπεία του BRAF+ και μέχρι σήμερα η θεραπεία συνδυασμού έχει χορηγηθεί σε περισσότερους από 60.000 ασθενείς παγκοσμίως για τέσσερις ενδείξεις.

Η Liz Barrett, Διευθύνουσα Σύμβουλος του τμήματος Ογκολογίας της Novartis είπε:

“Η βαθιά θεραπευτική γνώση της Novartis και η ικανότητά μας να εφαρμόζουμε καινοτόμες προσεγγίσεις στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων έχουν οδηγήσει ξανά σε νέα θεραπευτική πρόοδο για τους ασθενείς με μελάνωμα. Η Ευρωπαϊκή έγκριση του συνδυασμού νταμπραφενίμπη και τραμετινίμπη απεικονίζει τις συνεχιζόμενες προσπάθειες της Novartis για επαναπροσδιορισμό του καρκίνου μέσω της προσφοράς μιας εξαιρετικά αποτελεσματικής στοχευτικής θεραπείας για ασθενείς με μελάνωμα πρώιμου σταδίου.”

Η έγκριση βασίζεται στα αποτελέσματα από την παγκόσμια μελέτη Φάσης III COMBI-AD στην οποία εντάχθηκαν περισσότεροι από 870 ασθενείς με μελάνωμα σταδίου III και μετάλλαξη BRAF V600E/K που δεν είχαν λάβει προηγούμενη αντινεοπλασματική θεραπεία και οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν εντός 12 εβδομάδων μετά από πλήρη χειρουργική εκτομή. Οι ασθενείς έλαβαν τον συνδυασμό νταμπραφενίμπη (150 mg δις ημερησίως) + τραμετινίμπη (2 mg άπαξ ημερησίως) (n = 438) ή αντίστοιχα εικονικά φάρμακα (n = 432). Στην κύρια ανάλυση και μετά από διάμεση παρακολούθηση 2,8 ετών, επιτεύχθει το κύριο καταληκτικό σημείο, καθώς η θεραπεία συνδυασμού μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο επανεμφάνισης της νόσου ή θανάτου κατά 53% έναντι του εικονικού φαρμάκου.

Σύμφωνα με επικαιροποιημένα δεδομένα, με επιπλέον 10 μήνες παρακολούθησης σε σύγκριση με την κύρια ανάλυση (ελάχιστη παρακολούθηση 40 μηνών), η χορήγηση της θεραπείας συνδυασμού μείωσε τον κίνδυνο υποτροπής ή θανάτου κατά 51% έναντι του εικονικού φαρμάκου. Επιπροσθέτως, το όφελος της επιβίωσης χωρίς υποτροπή (RFS) στο σκέλος του συνδυασμού παρατηρήθηκε σε όλες τις υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των σταδίων III A, B και C. Στην ομάδα που έλαβε θεραπεία συνδυασμού παρατηρήθηκε επίσης βελτίωση στο βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο της συνολικής επιβίωσης.

Το γονίδιο BRAF ανήκει σε μια κατηγορία γονιδίων που ονομάζονται ογκογονίδια και φέρει πληροφορίες για την παραγωγή μιας πρωτεΐνης που συμβάλλει στην μετάδοση χημικών σημάτων από το εξωτερικό του κυττάρου στον πυρήνα του κυττάρου. Αυτή η πρωτεΐνη αποτελεί μέρος του μονοπατιού σηματοδότησης που είναι γνωστό ως μονοπάτι RAS/MAPK και το οποίο ελέγχει αρκετές σημαντικές κυτταρικές λειτουργίες. Ειδικότερα, το μονοπάτι RAS/MAPK ρυθμίζει την ανάπτυξη και την διαίρεση (πολλαπλασιασμό) των κυττάρων, τη διαδικασία μέσω της οποίας τα κύτταρα ωριμάζουν για να εκτελέσουν συγκεκριμένες λειτουργίες (διαφοροποίηση), την κυτταρική μετακίνηση (μετανάστευση) και την κυτταρική αυτοκαταστροφή (απόπτωση).

Η χημική σηματοδότηση σε αυτό το μονοπάτι είναι σημαντική για την φυσιολογική ανάπτυξη πριν από τη γέννηση. Τα ογκογονίδια, όταν παρουσιάζουν μετάλλαξη, έχουν τη δυνατότητα να προκαλέσουν την μετατροπή των φυσιολογικών κυττάρων σε καρκινικά. Κατά τη διάρκεια της αντινεοπλασματικής θεραπείας, οι στοχευτικές θεραπείες μπορεί να εμποδίσουν τη μετάλλαξη, εμποδίζοντας κατά συνέπεια την ανάπτυξη του καρκινικού όγκου.

Τα ανεπιθύμητα συμβάντα (ΑΣ) παρουσίασαν συνέπεια με άλλες μελέτες του συνδυσαμού νταμπραφενίμπη + τραμετινίμπη και δεν αναφέρθηκαν νέα σημεία για την ασφάλεια. Από τους ασθενείς που έλαβαν το συνδυασμό, το 97% εμφάνισε ανεπιθύμητο συμβάν, ενώ το 41% εμφάνισε ανεπιθύμητα συμβάντα βαθμού 3/4 και το 26% εμφάνισε ανεπιθύμητα συμβάντα που οδήγησαν στη διακοπή της θεραπείας (έναντι του 88%, του 14% και του 3% αντιστοίχως των ατόμων που έλαβαν εικονικό φάρμακο).

Η Επιτροπή Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων γνωμοδότησε θετικά συνιστώντας την έγκριση του συνδυασμού νταμπραφενίμπη + τραμετινίμπη τον Ιούλιο και ο συνδυασμός εγκρίθηκε από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ για τη συμπληρωματική θεραπεία του μελανώματος τον Απρίλιο του 2018.

Σχετικά με την COMBI-AD

Η μελέτη COMBI-AD αξιολόγησε το συνδυασμό νταμπραφενίμπη + τραμετινίμπη σε ασθενείς με μελάνωμα σταδίου ΙΙΙ και μετάλλαξη BRAF V600E/K που δεν είχαν λάβει προηγούμενη αντινεοπλασματική θεραπεία και οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν εντός 12 εβδομάδων από την πλήρη χειρουργική εκτομή. Οι ασθενείς έλαβαν τον συνδυασμό νταμπραφενίμπη (150 mg δις ημερησίως) + τραμετινίμπη (2 mg άπαξ ημερησίως) (n = 438) ή αντίστοιχα εικονικά φάρμακα (n = 432). Στην αρχική κύρια ανάλυση και μετά από διάμεση παρακολούθηση 2,8 ετών, το κύριο καταληκτικό σημείο επιτεύχθη, καθώς η θεραπεία συνδυασμού μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο επανεμφάνισης της νόσου ή θανάτου κατά 53% έναντι του εικονικού φαρμάκου (HR: 0.47 [95% CI: 0.39-0.58], η διάμεση τιμή δεν επετεύχθη ακόμα έναντι 16,6 μηνών, αντίστοιχα, p<0.001).

Σύμφωνα με επικαιροποιημένα δεδομένα με επιπλέον ελάχιστη παρακολούθηση 10 μηνών (ελάχιστη παρακολούθηση 40 μηνών), το όφελος επιβίωσης χωρίς υποτροπή διατηρήθηκε με εκτιμώμενη μείωση του κινδύνου υποτροπής της νόσου ή θανάτου κατά 51% έναντι του εικονικού φαρμάκου (HR: 0.49 [95% CI: (0.40-0.59)]. Το όφελος επιβίωσης χωρίς υποτροπή στο σκέλος συνδυασμού παρατηρήθηκε σε όλες τις υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των σταδίων III A, B και C. Η εκτιμώμενη επιβίωση χωρίς υποτροπή ενός έτους, δύο ετών και τριών ετών ήταν σταθερά υψηλότερη από το εικονικό φάρμακο (ένα έτος: 88% έναντι 56%, δύο έτη: 67% έναντι 44%, τρία έτη: 59% έναντι 40%).

Η ομάδα θεραπείας συνδυασμού παρατήρησε επίσης βελτίωση στο βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο της συνολικής επιβίωσης (OS) (HR: 0.57 [95% CI: 0.42-0.79] p=0.0006, που δεν ξεπέρασε το προκαθορισμένο όριο της ενδιάμεσης ανάλυσης του p=0.000019 ώστε να διεκδικήσει στατιστική σημαντικότητα). Άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία όπου ο συνδυασμός παρουσίασε κλινικά σημαντικό όφελος συμπεριλαμβάνουν την επιβίωση χωρίς μακρινή μετάσταση (DMFS) (HR: 0.51 [95% CI: 0.40-0.65]) και την απουσία υποτροπής (FFR) (HR: 0.47 [95% CI: 0.39-0.57]).

Σχετικά με το Μελάνωμα

Κάθε χρόνο γίνονται περίπου 200.000 νέες διαγνώσεις μελανώματος (σταδίων 0-IV) παγκοσμίως, εκ των οποίων οι μισές περίπου έχουν μεταλλάξεις BRAF. Οι εξετάσεις βιολογικών δεικτών μπορούν να καθορίσουν αν ο όγκος έχει μετάλλαξη BRAF.

Η σταδιοποίηση του μελανώματος γίνεται με βάση το πόσο μακριά έχει γίνει μετάσταση. Στο μελάνωμα σταδίου III οι όγκοι έχουν εξαπλωθεί σε επιχώριους λεμφαδένες, εμφανίζοντας μεγαλύτερο κίνδυνο υποτροπής ή μεταστάσεων. Οι ασθενείς που λαμβάνουν χειρουργική θεραπεία για μελάνωμα Σταδίου III μπορεί να διατρέχουν υψηλό κίνδυνο υποτροπής επειδή τα προσβεβλημένα από μελάνωμα κύτταρα μπορούν να παραμείνουν στο σώμα μετά το χειρουργείο. Περίπου οι μισοί (44%) ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο σύμφωνα με την μελέτη COMBI-AD εμφάνισαν υποτροπή της νόσου εντός του πρώτου έτους. Η επικουρική θεραπεία είναι επιπρόσθετη θεραπεία που χορηγείται μετά από χειρουργική εκτομή και μπορεί να συνιστάται για τους ασθενείς με μελάνωμα υψηλού κινδύνου για να συμβάλει στη μείωση του κινδύνου επανεμφάνισης του μελανώματος.

Σχετικά με το Συνδυασμό νταμπραφενίμπη + τραμετινίμπη

Η χρήση του συνδυασμού νταμπραφενίμπη + τραμετινίμπη σε ασθενείς με μη χειρουργήσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα που έχουν μετάλλαξη BRAF V600 έχει εγκριθεί σε ΗΠΑ, ΕΕ, Ιαπωνία, Αυστραλία, Καναδά και άλλες χώρες.

Ο συνδυασμός νταμπραφενίμπη + τραμετινίμπη έχει εγκριθεί επίσης για την θεραπεία του μεταστατικού μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) με μετάλλαξη BRAF V600E στις ΗΠΑ και του προχωρημένου μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα με μετάλλαξη BRAF V600 στην ΕΕ.

Η νταμπραφενίμπη και η τραμετινίμπη στοχεύουν διαφορετικές κινάσες εντός της οικογένειας κινασών σερίνη/θρεονίνη – BRAF και MEK1/2, αντιστοίχως – στο μονοπάτι RAS/RAF/MEK/ERK που σχετίζεται με τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και το μελάνωμα, μεταξύ άλλων ειδών καρκίνου. Όταν η νταμπραφενίμπη χρησιμοποιείται με την τραμετινίμπη, έχει διαπιστωθεί ότι ο συνδυασμός καθυστερεί την ανάπτυξη του όγκου περισσότερο από το κάθε ένα φάρμακο σε μονοθεραπεία. Ο συνδυασμός νταμπραφενίμπη + τραμετινίμπη είναι επί του παρόντος υπό διερεύνηση σε εν εξελίξει πρόγραμμα κλινικής μελέτης για διάφορους τύπους όγκων το οποίο διεξάγεται σε ερευνητικά κέντρα παγκοσμίως.

Το προφίλ ασφάλειας και αποτελεσματικότητας του συνδυασμού νταμπραφενίμπη + τραμετινίμπη δεν έχει εδραιωθεί ακόμα εκτός των εγκεκριμένων ενδείξεων.

Η νταμπραφενίμπη και η τραμετινίμπη ενδείκνυνται επίσης σε περισσότερες από 60 χώρες παγκοσμίως, συμπεριλαμβανομένων των ΗΠΑ και της ΕΕ, ως μονοθεραπείες για την θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με μη χειρουργήσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF V600.