Καρκίνος του πνεύμονα: Τα νεότερα δεδομένα από το μεγαλύτερο ογκολογικό συνέδριο

Γράφει ο Ιπποκράτης Κοραντζής*

Στη φετινή συνάντηση της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (ASCO 2020), που πραγματοποιήθηκε στις 29-31 Μαΐου 2020, οι ερευνητές συζήτησαν τις τελευταίες εξελίξεις στην έρευνα για τον καρκίνο.

Οι σημαντικότερες παρουσιάσεις για νέες θεραπείες για τον καρκίνο του πνεύμονα ήταν οι παρακάτω:

Επικουρική χορήγηση οsimertinib για ΜΜΚΠ με μεταλλαγμένο EGFR

Μεταξύ των ασθενών με πρώιμο, χειρουργήσιμο μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ), εκείνοι με μεταλλάξεις ογκογόνων γονιδίων στόχων δεν λαμβάνουν διαφορετική επικουρική θεραπεία σε σχέση με ασθενείς με νόσο άγριου τύπου. Ο Herbst και οι συνάδελφοί του παρουσίασαν τα αποτελέσματα μιας διεθνούς τυχαιοποιημένης, κλινικής μελέτης φάσης III (ADAURA), στην οποία ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα σταδίου IB ως IIIA με μεταλλάξεις στο EGFR (del exon 19, L858R) τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε θεραπεία με τον αναστολέα EGFR κινάσης τυροσίνης osimertinib είτε με εικονικό φάρμακο για 3 χρόνια. Οι ασθενείς μπορούσαν να λάβουν επικουρική χημειοθεραπεία.

Η μέση επιβίωση χωρίς νόσο (DFS) σε ασθενείς με νόσο σταδίου II ως IIIA (το πρωτεύον τελικό σημείο) ήταν μεγαλύτερη στο σκέλος του osimertinib σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (δεν επιτεύχθηκε έναντι 20,4 μηνών · λόγος κινδύνου, 0,17; P <0,0001). Όταν συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με στάδιο ΙΒ, το DFS βελτιώθηκε επίσης με το osimertinib (HR, 0,21, P <0,0001). Τα ποσοστά DFS δύο ετών για τη νόσο σταδίου 1Β, II και IIIA ήταν 87%, 91% και 88% αντίστοιχα με το osimertinib, έναντι 73%, 56% και 32% με το εικονικό φάρμακο. Δεν υπήρχε σημαντική τοξικότητα στο osimertinib. 3% των ασθενών που έλαβαν osimertinib εμφάνισαν διάμεση πνευμονοπάθεια βαθμού 1-2 και 7% εμφάνισαν παράταση του QTc.

Με βάση τα πρώιμα καλύτερα αποτελέσματα στο DFS με το osimertinib, η μελέτη ADAURA αποκαλύφθηκε νωρίς και η ενδιάμεση ανάλυση παρουσιάστηκε στο ASCO 2020.Η ADAURA είναι μια μεγάλη, προοπτική, κλινική μελέτη που καταδεικνύει σαφώς ένα πολύ σημαντικό όφελος στο DFS σε όλες τις υποομάδες ασθενών με NSCLC με μετάλλαξη στο EGFR. Επειδή η μελέτη αποκαλύφτηκε νωρίς, η συνολική επιβίωση (OS) δεν μπορούσε να εκτιμηθεί, αλλά σε ένα πρώιμο στιγμιότυπο του OS των ασθενών σταδίου II  ως IIIA είχε αναλογία κινδύνου 0,4 υπέρ του osimertinib. Αν και τα δεδομένα παραμένουν ανώριμα, τα αποτελέσματα του DFS ευνοούν σαφώς το osimertinib και καθιερώνουν αυτό το σχήμα ως πιθανό νέο πρότυπο θεραπείας. Οι γιατροί και οι ασθενείς θα πρέπει να σταθμίσουν τους κινδύνους σε σχέση με τα οφέλη από τη λήψη αυτής της θεραπείας για 3 χρόνια.

Αlectinib vs Crizotinib ως 1η γραμμή σε ασθενείς με ALK+ καρκίνο πνεύμονα

Ο Peters και οι συνεργάτες του διεξήγαγαν μια κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ (ALEX), στην οποία 303 ασθενείς με ALK μεταλλαγμένο καρκίνο πνεύμονα τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν alectinib vs crizotinib.

Το ποσοστό 5ετούς επιβίωσης ήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο στο σκέλος του alectinib (62.5% vs 45.5%). Μεγαλύτερο ήταν επίσης το PFS στο σκέλος του alectinib (34.8 μήνες vs 10.9 μήνες). Το όφελος ήταν μεγαλύτερο τόσο σε ασθενείς που παρουσιάστηκαν με εγκεφαλικές μεταστάσεις όσο και σε αυτούς χωρίς εγκεφαλικές μεταστάσεις. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιες και στα 2 σκέλη της μελέτης. Ως αποτέλεσμα, το alectinib αποτελεί άριστη επιλογή ως 1η γραμμή θεραπείας για το ALK+ μεταστατικό καρκίνο του πνεύμονα.

Capmatinib για υψηλού επιπέδου MET-ενισχυμένο προχωρημένο NSCLC

Η μετάλλαξη στο εξώνιο 14 του γονιδίου MET έχει αποδειχθεί ότι είναι μια ογκογόνος οδηγός μετάλλαξη στο NSCLC. Πρόσφατες μελέτες έχουν αναφέρει κλινικά οφέλη με άλλους αναστολείς ΜΕΤ και έδειξαν ότι η αύξηση του αριθμού αντιγράφων του γονιδίου ΜΕΤ (GCN) σε συνδυασμό με τη μετάλλαξη στο εξώνιο 14 ΜΕΤ συσχετίστηκε με σημαντικές ανταποκρίσεις με φάρμακα που αναστέλλουν το ΜΕΤ.

Ο Wolf και οι συνάδελφοί του παρουσίασαν τα αποτελέσματα μιας πολυκεντρικής μελέτης φάσης II (GEOMETRY Mono-1, abstract 9004) στην οποία 84 ασθενείς που είχαν υποβληθεί ή όχι σε θεραπεία με προχωρημένο NSCLC – οι οποίοι δεν είχαν μετάλλαξη στο εξώνιο 14 ΜΕΤ αλλά είχαν ενίσχυση γονιδίου ΜΕΤ (GCN ≥10) – έλαβαν capmatinib (400 mg δύο φορές την ημέρα).

Τα αποτελέσματα ήταν τα εξής:

Η συνολική ανταπόκριση και τα ποσοστά ελέγχου της νόσου ήταν 29% και 71% αντιστοίχως, για ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία και 40% και 67% για ασθενείς χωρίς θεραπεία.

Η μέση διάρκεια της απόκρισης ήταν 8,3 μήνες για ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία και 7,5 μήνες για ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία.

Το διάμεσο PFS και η ολική επιβίωση ήταν 4,1 μήνες και 10,6 μήνες αντίστοιχα για ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία και 4,2 και 9,6 μήνες για ασθενείς χωρίς θεραπεία.

Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες περιελάμβαναν περιφερικό οίδημα (43% σε όλους τους βαθμούς, 8% βαθμός 3), ναυτία (34% σε όλους τους βαθμούς, 1.6% βαθμός 3) και έμετο (18.7% σε όλους τους βαθμούς, 1.9% βαθμός 3).

Το ποσοστό διακοπής της θεραπείας από ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν 10,7%.

Αυτά τα αποτελέσματα περιελάμβαναν ασθενείς που είχαν GCN ≥10. Είχε προηγηθεί  η μελέτη GEOMETRY σε ασθενείς με GCN <10, αλλά αυτές έκλεισαν χωρίς αποτέλεσμα. Υπό το φως της πρόσφατης επιτυχίας άλλων αναστολέων μικρών αναστολέων μορίων ΜΕΤ, αυτή η μελέτη έχει μεγάλη σημασία στο ότι προσδιορίζει μια επιπλέον υποομάδα ασθενών με NSCLC που μπορεί να είναι σε θέση να αξιοποιήσουν την αναστολή του ΜΕΤ.

Frontline ανοσοθεραπεία για μεταστατικό NSCLC

Η τυχαιοποιημένη, κλινική μελέτη φάσης III CheckMate 9LA περιλάμβανε 719 ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία με στάδιο IV /ή υποτροπιάζον NSCLC που έλαβαν χημειοθεραπεία για τέσσερις κύκλους (επιτρεπόμενη συντήρηση με πετρεξέδη) ή χημειοθεραπεία για δύο κύκλους σε συνδυασμό με ανοσοθεραπεία με το nivolumab και το ipilimumab. Οι ανοσοθεραπείες συνεχίστηκαν για έως και 2 χρόνια. Κατά την ενδιάμεση ανάλυση, η μέση ολική επιβίωση υπερείχε στο σκέλος της ανοσοθεραπείας (HR, 0,69, P = 0,0006).

Μια επικαιροποιημένη ανάλυση της CheckMate 9LA από τον Reck και τους συναδέλφους του έδειξε ότι η ολική επιβίωση ήταν μεγαλύτερη στο σκέλος των ασθενών που έλαβαν ανοσοθεραπεία από ό,τι στη χημειοθεραπεία (15,6 έναντι 10,9 μηνών, HR, 0,66) και ότι το όφελος περιελάμβανε τις περισσότερες υποομάδες, εκτός από αυτούς άνω των 75 ετών και τους μη καπνιστές. Η ανοσοθεραπεία βελτίωσε επίσης το διάστημα ελεύθερο υποτροπής νόσου PFS (6,7 έναντι 5,0 μηνών, HR, 0,68) και τη διάμεση διάρκεια απόκρισης (11,3 έναντι 5,6 μηνών). Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν επίσης μεγαλύτερο στο σκέλος της ανοσοθεραπείας (38% έναντι 25%). Η έκφραση του PD-L1 με ανοσοϊστοχημεία (IHC) δεν ήταν προγνωστική για την επιβίωση. Το ποσοστό διακοπής της ανοσοθεραπείας λόγω τοξικότητας ήταν 24%.

Το σχήμα CheckMate 9LA έχει πλέον εγκριθεί από το FDA ως επιλογή στο μεταστατικό NSCLC πρώτης γραμμής, ανεξάρτητα από την έκφραση PD-L1. Αν και αυτή η έγκριση παρέχει στους ασθενείς μια σημαντική επιλογή, υπάρχουν σημαντικές τοξικότητες που πρέπει να ληφθούν υπόψη, συμπεριλαμβανομένης της αυτοάνοσης ηπατίτιδας, οξείας νεφρικής ανεπάρκειας και πνευμονίτιδας. Αυτές οι παρενέργειες μπορεί να αποβούν θανατηφόρες αν δεν αναγνωριστούν και αντιμετωπιστούν εγκαίρως. Επιπλέον, παραμένει αβέβαιο εάν η προσθήκη του ipilimumab παρέχει σημαντικό πρόσθετο όφελος έναντι της χημειοθεραπείας και του nivolumab, δεδομένης της υψηλότερης τοξικότητας που αντιμετωπίζουν οι ασθενείς που το λαμβάνουν. Οι μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να προσδιορίσουν πότε αυτές οι ανοσοθεραπείες θα πρέπει να χορηγούνται και ποιοι ασθενείς χρειάζονται πρώιμους συνδυασμούς χημειοθεραπείας και ανοσοθεραπείας.

Frontline durvalumab για προχωρημένο μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα

Ο αναστολέας PD-L1 durvalumab έχει εγκριθεί για τη θεραπεία ασθενών με στάδιο III NSCLC και σε συνδυασμό με πλατίνα-ετοποσίδη, για τη θεραπεία ασθενών με μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα εκτεταμένου σταδίου (ES-SCLC). Η έγκριση για θεραπεία με ES-SCLC βασίστηκε στην κλινική μελέτη CASPIAN. Πρόκειται για μελέτη φάσης III, διεθνή, ανοιχτή, τυχαιοποιημένη, η οποία έδειξε ότι η ολική επιβίωση βελτιώθηκε με την προσθήκη durvalumab σε πρώτης γραμμή χημειοθεραπεία με πλατίνα και ετοποσίδη (HR, 0,73 ; P = 0,0047; NEJM JW Oncol Hematol Δεκ 2019 και Lancet 2019: 394: 1884).

Η μελέτη CASPIAN αξιολόγησε τη χημειοθεραπεία με πλατίνα με ετοποσίδη (C),σε σχέση με το durvalumab και χημειοθεραπεία (DC) και το durvalumab με τον αναστολέα CTLA4 tremelimumab και χημειοθεραπεία (DTC). Στο ASCO 2020, ο Paz-Ares και οι συνεργάτες του παρουσίασαν τα νεότερα αποτελέσματα με αυτά τα τρία σχήματα.

Τα αποτελέσματα ήταν τα εξής:

Η ολική επιβίωση βελτιώθηκε με DC έναντι C (12,9 έναντι 10,5 μηνών, HR, 0,75, P = 0,0032), όπως και η διετής επιβίωση (22,2% έναντι 14,4%).

Η ολική επιβίωση ήταν παρόμοια με το DTC ή τη C (10,4 και 10,5 μήνες, αντίστοιχα), όπως και το διάμεσο PFS (4,9 και 5,4 μήνες).

Το συνολικό ποσοστό απόκρισης ήταν παρόμοιο με το DTC ή τη C (58,4% και 58,0%), όπως και η μέση διάρκεια απόκρισης (5,2 και 5,1 μήνες).

Οι ασθενείς που έλαβαν DTC είχαν τα υψηλότερα ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 και 4 (70,3%), ανεπιθύμητα συμβάντα που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας (21,4%) και θανάτους που σχετίζονται με τη θεραπεία (10,2%).

Το σχήμα DC βελτίωσε την ολική επιβίωση και είναι μια εναλλακτική επιλογή πρώτης γραμμής θεραπείας για το ES-SCLC. Ωστόσο, ενώ η δοκιμή CASPIAN ήταν επιτυχής με αυτό το τριπλό σχήμα, το τετραπλό σχήμα durvalumab-tremelimumab-platinum-etoposide (DCT) δεν συνιστάται λόγω της υψηλότερης τοξικότητας και της έλλειψης οφέλους επιβίωσης. Θα χρειαστούν μελλοντικές μελέτες για να προσδιοριστεί εάν η συνδυασμένη αναστολή με CTLA-4 και PDL-1 έχει ρόλο σε ασθενείς με SCLC που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με checkpoint αναστολείς.

Front-Line pembrolizumab για ES-SCLC

Ο Rudin και οι συνεργάτες του διεξήγαγαν μια κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ (KEYNOTE-604), στην οποία 453 ασθενείς που δεν είχαν λάβει χημειοθεραπεία με ES-SCLC έλαβαν χημειοθεραπεία πλατίνας-ετοποσίδης με ή χωρίς τον αναστολέα PD-1 pembrolizumab.

Σε διάμεση παρακολούθηση 13,5 μηνών, η διάμεση PFS ήταν μεγαλύτερη με το pembrolizumab συν χημειοθεραπεία παρά μόνο με τη χημειοθεραπεία (4,5 έναντι 4,3 μήνες, HR, 0,75, P = 0,0023). Σε διάμεση παρακολούθηση 21,6 μηνών, η ολική επιβίωση ήταν υπέρ του pembrolizumab (10,8 έναντι 9,7 μήνες, HR, 0,8; P = 0,0164) αλλά το αποτέλεσμα αυτό δεν πληρούσε τα προκαθορισμένα όρια στατιστικής σημαντικότητας. Δεν υπήρχαν νέα συμβάματα ανεπιθύμητων ενεργειών και το σχήμα ήταν καλά ανεκτό.

Δεδομένου ότι η δοκιμή δεν απέδειξε τα προκαθορισμένα όρια στατιστικής σημαντικότητας, έχει θεωρηθεί από πολλούς λιγότερο ισχυρή από ό,τι οι ανταγωνιστικές δοκιμές με άλλους checkpoint αναστολείς. Ως αποτέλεσμα, το standard of care για το ES SCLC παραμένει το ίδιο με δύο διαφορετικές επιλογές θεραπείας πρώτης γραμμής: πλατίνα-ετοποσίδη-ατεζολιζουμάμπη ή πλατίνα-ετοποσίδη-durvalumab.

Ο Ιπποκράτης Κοραντζής είναι παθολόγος-ογκολόγος