Καρκίνος των ωοθηκών: Νέα θεραπευτική αντιμετώπιση για τις υποτροπές

Ο καρκίνος των ωοθηκών που υποτροπιάζει και είναι ανθεκτικός στη χημειοθεραπεία με πλατίνες (υποτροπιάζων πλατινοανθεκτικός) αποτελεί μία από τις μεγαλύτερες θεραπευτικές προκλήσεις στη σύγχρονη Γυναικολογική Ογκολογία.

Και αυτό, παρά την σημαντική πρόοδο που έχει σημειωθεί τα τελευταία χρόνια με τις θεραπείες συντήρησης:

• Τους PARP αναστολείς
• Τις anti-VEGF στρατηγικές
• Τα antibody–drug conjugates (ADCs)

Στην πραγματικότητα, η πρόγνωση των ασθενών οι οποίες υποτροπιάζουν εντός έξι μηνών από τη χορήγηση χημειοθεραπείας με φάρμακα της κατηγορίας των πλατινών, είναι δυσμενής.

Σε αυτό το ιδιαίτερα δύσκολο θεραπευτικό πεδίο, τα αποτελέσματα της μεγάλης διεθνούς μελέτης φάσης III ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96 είναι ενθαρρυντικά. Και αυτό διότι αναδεικνύουν για πρώτη φορά ουσιαστικό όφελος συνολικής επιβίωσης όταν χορηγείται ανοσοθεραπεία στις γυναίκες αυτές.

Ο καρκίνος των ωοθηκών είναι σχετικά συχνός. Το Παγκόσμιο Παρατηρητήριο Καρκίνου (GCO) εκτιμά ότι ετησίως καταγράφονται σχεδόν 1.000 περιστατικά στη χώρα μας.

Από τις γυναίκες αυτές, οι περισσότερες (σχεδόν επτά στις δέκα) υποτροπιάζουν. Το ποσοστό της υποτροπής είναι χαμηλότερο στα αρχικά στάδια (10%) και υψηλότερο όταν ο καρκίνος είναι μεταστατικός (90%).

Η νέα μελέτη

Τα νέα ευρήματα δημοσιεύθηκαν στην ιατρική επιθεώρηση The Lancet. Τα ευρήματά της συνοψίζουν οι ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής ΕΚΠΑ στο Νοσοκομείο Αλεξάνδρα Δρ. Μαρία Καπαρέλου (παθολόγος-ογκολόγος) και Θάνος Δημόπουλος (καθηγητής Θεραπευτικής – Ογκολογίας – Αιματολογίας, διευθυντής Θεραπευτικής Κλινικής, τ. πρύτανης ΕΚΠΑ).

Όπως αναφέρουν, η μελέτη αξιολόγησε τον συνδυασμό της ανοσοθεραπείας pembrolizumab (πεμπρολιζουμάμπη) με εβδομαδιαία χορήγηση paclitaxel (πακλιταξέλη – είναι χημειοθεραπευτικό φάρμακο), με ή χωρίς bevacizumab (μπεβασιζουμάμπη – είναι ένα στοχευμένο μονοκλωνικό αντίσωμα).

Η θεραπεία δοκιμάσθηκε σε γυναίκες με υποτροπιάζοντα επιθηλιακό καρκίνο ωοθηκών, σαλπίγγων ή πρωτοπαθή περιτοναϊκό καρκίνο. Όλες είχαν λάβει μία ή δύο προηγούμενες γραμμές συστηματικής θεραπείας (φάρμακα).

Συνολικά συμμετείχαν 643 ασθενείς από 187 εξειδικευμένα γυναικολογικά ογκολογικά κέντρα σε 25 χώρες.

Τα αποτελέσματα θεωρούνται ιδιαίτερα σημαντικά. Για πρώτη φορά μία ανοσοθεραπευτική προσέγγιση κατάφερε να βελτιώσει σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών:

• Την επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου (progression-free survival ή PFS)
• Την συνολική επιβίωση (overall survival ή OS)

Τα ευρήματα

Ειδικότερα, στις ασθενείς με έκφραση PD-L1 (CPS ≥1), η διάμεση συνολική επιβίωση αυξήθηκε από 14 σε 18,2 μήνες. Στον συνολικό πληθυσμό των ασθενών αυξήθηκε από 14 σε 17,7 μήνες.

Επιπλέον, βελτιώθηκε ο χρόνος μέχρι την πρόοδο της νόσου, γεγονός που υποδηλώνει καλύτερο έλεγχο της κακοήθειας.

Η βιολογική βάση αυτού του συνδυασμού θεωρείται ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα. Η εβδομαδιαία, χαμηλής δόσης (“metronomic”) χορήγηση της πακλιταξέλης δεν δρα μόνο κυτταροτοξικά. Ως φαίνεται ασκεί και σημαντική ανοσοτροποποιητική δράση μέσα στο μικροπεριβάλλον του όγκου.

Η μελέτη διαφοροποιείται από προηγούμενες αρνητικές μελέτες στις οποίες, για να αντιμετωπιστεί ο καρκίνος των ωοθηκών, δοκιμάστηκαν ανοσοθεραπείες όπως οι atezolizumab (ατεζολιζουμάμπη) και avelumab (αβελουμάμπη). Οι ανοσοθεραπείες αυτές δεν είχαν δείξει σημαντικό όφελος επιβίωσης.

Οι ερευνητές εκτιμούν ότι οι διαφορές αυτές πιθανόν σχετίζονται όχι μόνο με την διαφορετική χημειοθεραπεία, αλλά και με παράγοντες όπως:

• Ο σχεδιασμός των κλινικών δοκιμών
• Η επιλογή των ασθενών
• Τα μοριακά χαρακτηριστικά των όγκων
• Η διαφορετική στόχευση του ανοσολογικού μονοπατιού PD-1 έναντι του PD-L1

Και άλλες θεραπευτικές στρατηγικές

Το θεραπευτικό τοπίο για τον πλατινοανθεκτικό καρκίνο των ωοθηκών εξελίσσεται ταχύτατα και με άλλες καινοτόμες θεραπευτικές στρατηγικές, επισημαίνουν οι δύο ειδικοί.

Η μελέτη MIRASOL ανέδειξε σημαντικό όφελος από το ADC Mirvetuximab soravtansine σε ασθενείς με υψηλή έκφραση του υποδοχέα folate receptor-α (Fra). Αυτό οδήγησε σε έγκριση της θεραπείας για τον πληθυσμό των γυναικών που φέρουν αυτό το χαρακτηριστικό.

Επιπλέον, η μελέτη SCORES αξιολόγησε την προσθήκη του anti-VEGF μονοκλωνικού αντισώματος suvemcitug στη χημειοθεραπεία. Όπως έδειξε, επετεύχθη στατιστικά σημαντική βελτίωση της επιβίωσης χωρίς πρόοδο νόσου και της συνολικής επιβίωσης, σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μόνη της.

Αν και το όφελος στη συνολική επιβίωση χαρακτηρίστηκε σχετικά μέτριο, τα δεδομένα αυτά ενισχύουν περαιτέρω τον ρόλο της αντι-αγγειογενετικής θεραπείας στον πλατινοανθεκτικό καρκίνο των ωοθηκών.

Ακόμη μεγαλύτερο ενδιαφέρον προκάλεσε η μελέτη ROSELLA. Σε αυτήν προστέθηκε το φάρμακο relacorilant (είναι ένας εκλεκτικός τροποποιητής του υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών) στη χημειοθεραπεία με nab-paclitaxel. Η προσθήκη αυτή οδήγησε σε σημαντική παράταση της επιβίωσης χωρίς πρόοδο νόσου και της συνολικής επιβίωσης.

Προς μία εξατομικευμένη θεραπευτική στρατηγική

Ένα από τα σημαντικότερα ζητήματα της σύγχρονης κλινικής πράξης είναι πλέον η σωστή τοποθέτηση της ανοσοχημειοθεραπείας, στον συνεχώς εξελισσόμενο θεραπευτικό αλγόριθμο του πλατινοανθεκτικού καρκίνου των ωοθηκών.

Επειδή δεν υπάρχουν ακόμη άμεσες συγκριτικές μελέτες (“head-to-head”) μεταξύ όλων των διαθέσιμων θεραπευτικών επιλογών, η επιλογή θεραπείας πρέπει να εξατομικεύεται με βάση:

• Τους βιοδείκτες του όγκου
• Τις προηγούμενες θεραπείες που έχει λάβει η ασθενής
• Το προφίλ τοξικότητας κάθε σχήματος
• Τους συνολικούς θεραπευτικούς στόχους

Η προσέγγιση αυτή αντανακλά τη μετάβαση της Ογκολογίας προς μία ολοένα πιο εξατομικευμένη θεραπευτική στρατηγική.

Παρότι τα αποτελέσματα της KEYNOTE-B96 θεωρούνται ιδιαίτερα ενθαρρυντικά, η θεραπεία συνοδεύεται και από σημαντικές τοξικότητες. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν:

• Αναιμία
• Περιφερική νευροπάθεια
• Κόπωση
• Ναυτία
• Αλωπεκία

Ανοσολογικής αιτιολογίας επιπλοκές, όπως κολίτιδα ή διάμεση πνευμονίτιδα, καταγράφηκαν σπανιότερα αλλά απαιτούν υψηλό βαθμό κλινικής επαγρύπνησης.

Έχει εγκριθεί

Σήμερα, ο συνδυασμός με pembrolizumab και εβδομαδιαία paclitaxel, με ή χωρίς bevacizumab, έχει πλέον εγκριθεί για ασθενείς με πλατινοανθεκτικό καρκίνο των ωοθηκών και έκφραση PD-L1 CPS ≥1 μετά από 1-2 προηγούμενες γραμμές θεραπείας.

Η εξέλιξη αυτή σηματοδοτεί μία νέα εποχή για μία νόσο που επί δεκαετίες χαρακτηριζόταν από περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές και επανειλημμένες αποτυχίες κλινικών μελετών φάσης III.

Η ενσωμάτωση βιοδεικτών, ανοσοθεραπείας και στοχευμένων παραγόντων φαίνεται πλέον ότι αλλάζει σταδιακά το θεραπευτικό τοπίο του υποτροπιάζοντος καρκίνου των ωοθηκών, οδηγώντας σε πιο εξατομικευμένες και αποτελεσματικές θεραπευτικές στρατηγικές.

Φωτογραφία: iStock