Μείωση κινδύνου για καρδιαγγειακά με θεραπεία της χοληστερίνης LDL-C

Δεν ταυτοποιήθηκε οποιοδήποτε νέο ζήτημα ασφαλείας σε αυτή την ομάδα, η οποία περιλάμβανε περισσότερους από 5.000 ασθενείς. Τα αναλυτικά αποτελέσματα παρουσιάστηκαν πρόσφατα στο Συνέδριο της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας (European Society of Cardiology – ESC) στη Βαρκελώνη της Ισπανίας.

«Τα κλινικά οφέλη της αναστολής της PCSK9 σε ασθενείς με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο δεν έχουν αναφερθεί στο παρελθόν. Η μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακού επεισοδίου σε αυτή την ανάλυση είναι παρόμοια με εκείνη που παρατηρήσαμε στην ευρύτερη μελέτη FOURIER, στην οποία είχαν ενταχθεί 27.564 ασθενείς, υποστηρίζοντας έτσι τον ρόλο του Evolocumab στη μείωση του κινδύνου εμφάνισης μελλοντικών καρδιαγγειακών επεισοδίων για τους ασθενείς με ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου», δήλωσε ο Terje Pedersen, Ομότιμος Καθηγητής στο Τμήμα Ενδοκρινολογίας, Νοσηρής Παχυσαρκίας και Προληπτικής Ιατρικής στο Ινστιτούτο Κλινικής Ιατρικής του Πανεπιστημίου του Όσλο.

Το 19% των ασθενών στη μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων του Evolocumab είχαν προηγούμενο ιστορικό μη αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου (n=5.337). Σε αυτή την ανάλυση, οι ασθενείς που είχαν υποστεί αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και λάμβαναν θεραπεία με το Evolocumab παρουσίασαν μία μέση μείωση των επιπέδων της LDL-C κατά 56% σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (τα διάμεσα επίπεδα LDL-C ήταν 29 mg/dL για τους ασθενείς που λάμβαναν Evolocumab έναντι 89 mg/dL για τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, p<0,001).

Σε αυτή την ανάλυση, η αναλογία κινδύνου του Evolocumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο για το σύνθετο κύριο τελικό σημείο, το οποίο περιλάμβανε νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη, επαναγγείωση στεφανιαίων, καρδιακή προσβολή, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας, ήταν 0,85 (διάστημα εμπιστοσύνης 95% [95% CI]: 0,72-1,00, p=0,047). Η αναλογία κινδύνου του Evolocumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο για το δευτερεύον σύνθετο τελικό σημείο της καρδιακής προσβολής, του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή του θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας ήταν 0,89 (95% CI: 0,74-1,08). Οι αναλογίες κινδύνου για το Evolocumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο για την επαναγγείωση στεφανιαίων, την καρδιακή προσβολή, το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και τον θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας ήταν 0,68 (95% CI: 0,52-0,90), 0,74 (95% CI: 0,55-1,00), 0,90 (95% CI: 0,68-1,19) και 1,11 (95% CI: 0,80-1,56), αντίστοιχα.

«Η μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων FOURIER κατέδειξε με αδιαμφισβήτητο τρόπο ότι η μείωση των επιπέδων της LDL-C με το Evolocumab οδηγεί σε μία ισχυρή μείωση του κινδύνου για τους ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακού επεισοδίου», δήλωσε ο Sean E. Harper, M.D., Εκτελεστικός Αντιπρόεδρος Έρευνας και Ανάπτυξης της Amgen. «Το γεγονός ότι είμαστε σε θέση να ανιχνεύσουμε μία σημαντική μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων στην πολύ μικρότερη υποομάδα των ασθενών που είχαν υποστεί αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο είναι αξιοσημείωτο και καταδεικνύει τη σημασία της εντατικής μείωσης των επιπέδων της LDL-C που παρέχει το Evolocumab για τους ασθενείς με εδραιωμένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο».

Στην υποομάδα των ασθενών με ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, δεν υπήρξαν αξιοσημείωτες διαφορές στα συνολικά ποσοστά εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων, σοβαρών ανεπιθύμητων συμβάντων ή ανεπιθύμητων συμβάντων που οδηγούν σε διακοπή της χορήγησης του φαρμάκου της μελέτης. Τα ποσοστά κριθέντων περιστατικών πρωτοεμφανιζόμενου διαβήτη (2,1% με το Evolocumab, 2,0% με το εικονικό φάρμακο), καταρράκτη (1,0% με το Evolocumab, 0,8% με το εικονικό φάρμακο), και νευρογνωστικών ανεπιθύμητων συμβάντων (1,0% με το Evolocumab, 1,0% με το εικονικό φάρμακο) ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο σκελών.

Κύρια Ανάλυση της Δοκιμής Καρδιαγγειακών Εκβάσεων του Evolocumab

Η κύρια ανάλυση συμπεριλάμβανε 27.564 ασθενείς με εδραιωμένη καρδιαγγειακή νόσο. Η μελέτη διέθετε στατιστική ισχύ γύρω από το σύνθετο τελικό σημείο του σκληρού μείζονος ανεπιθύμητου καρδιαγγειακού επεισοδίου (MACE) πρώτης καρδιακής προσβολής ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας (βασικό δευτερεύον σύνθετο τελικό σημείο) και κατέγραψε ότι η προσθήκη του Evolocumab στη βελτιστοποιημένη θεραπεία στατίνης οδήγησε σε μία στατιστικά σημαντική μείωση αυτών των επεισοδίων κατά 20% (p<0,001). Η μελέτη κατέγραψε επίσης μία στατιστικά σημαντική μείωση κατά 15% (p<0,001) στον κίνδυνο του επεκταθέντος σύνθετου (κύριου) τελικού σημείου MACE, το οποίο περιλάμβανε νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη, επαναγγείωση στεφανιαίων, καρδιακή προσβολή, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας.

Δεν ταυτοποιήθηκαν νέα ζητήματα ασφαλείας σε αυτή τη μεγάλη κλινική δοκιμή με περίπου 60.000 ασθενο-έτη παρακολούθησης. Στην παρακολούθηση αυτή συμπεριλαμβανόταν η αξιολόγηση ασθενών που πέτυχαν πολύ χαμηλά επίπεδα χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλης (LDL-C).

Τα αναλυτικά αποτελέσματα από τη μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων του Evolocumab παρουσιάστηκαν αρχικά στη διάρκεια μίας Συνεδρίασης Προσφάτως Ολοκληρωθεισών Κλινικών Δοκιμών στην 66η Ετήσια Επιστημονική Συνεδρίαση του  Αμερικανικού Κολεγίου Καρδιολογίας  και δημοσιεύθηκαν συγχρόνως στο New England Journal of Medicine.

Επιλέον, στο πλαίσιο του ίδιου συνεδρείου, η Amgen ανακοίνωσε τα αποτελέσματα διερευνητικής εικονικής ιστολογικής υπομελέτης της δοκιμής Φάσης 3 GLAGOV του Evolocumab (ενδαγγειακή υπερηχογραφική απεικόνιση στεφανιαίων αρτηριών), η οποία εξέτασε τη σύσταση της αθηρωματικής πλάκας στις στεφανιαίες αρτηρίες. Αν και η εικονική ιστολογική εξέταση κατέδειξε μία αύξηση του πυκνού ασβεστίου στις αθηρωματικές πλάκες των στεφανιαίων αρτηριών, τόσο στο σκέλος της στατίνης όσο και στο σκέλος του Evolocumab, δεν ανίχνευσε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Ωστόσο, η παρατηρηθείσα κατευθυνόμενη τάση για αυξημένο πυκνό ασβέστιο με αντίστοιχη μείωση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλης (LDL-C) συνάδει με τα ευρήματα από προηγούμενες μελέτες στατινών.1 Η υπομελέτη κατέδειξε επίσης μειώσεις της LDL-C και του εκατοστιαίου όγκου αθηρώματος (PAV) που συνάδουν με τα κύρια αποτελέσματα της μελέτης GLAGOV.

Η συγκεκριμένη μελέτη περιλάμβανε 331 ασθενείς που είχαν ενταχθεί στη δοκιμή GLAGOV και διερεύνησε το κατά πόσον το Evolocumab προκάλεσε μεταβολές στα μεμονωμένα συστατικά της αθηρωματικής πλάκας (πυκνό ασβέστιο, ινώδης ιστός, ινολιπώδης ιστός και νεκρωτικός πυρήνας) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, με τη χρήση εικονικής ιστολογικής εξέτασης. Οι ασθενείς στο σκέλος του Evolocumab παρουσίασαν μία απόλυτη μεταβολή κατά +1,0 mm3 στο κύριο τελικό σημείο του κανονικοποιημένου όγκου πυκνού ασβεστίου από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 78, σε σύγκριση με +0,6 mm3 στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου (p=0,49). Για το δευτερεύον τελικό σημείο της απόλυτης μεταβολής στον κανονικοποιημένο όγκο των μετρήσεων ινώδους ιστού, ινολιπώδους ιστού και νεκρωτικού πυρήνα, οι ασθενείς στο σκέλος του Evolocumab παρουσίασαν απόλυτη μεταβολή -3,0mm³ έναντι -2,4mm³ στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου (p=0,49), -5,0mm³ έναντι -3,0mm³ (p=0,49) και -0,6mm³ έναντι -0,1mm³ (p=0,49), αντίστοιχα, από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 78.

«Η κλινική αστάθεια της αθηρωματικής πλάκας έχει συνδεθεί με τη ρήξη της και με την επακόλουθη δημιουργία θρόμβων αίματος που σχετίζονται με αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο και καρδιαγγειακά επεισόδια, όπως το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και η καρδιακή προσβολή», δήλωσε ο Sean E. Harper, M.D., Εκτελεστικός Αντιπρόεδρος Έρευνας και Ανάπτυξης της Amgen. «Τα κατευθυνόμενα δεδομένα σε αυτή την υπομελέτη του Evolocumab υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η μείωση της LDL-C μπορεί να διαδραματίσει κάποιο ρόλο στη μεταβολή της σύστασης της αθηρωματικής πλάκας στις στεφανιαίες αρτηρίες».

Τα κύρια αποτελέσματα της GLAGOV είχαν ήδη παρουσιαστεί στις Επιστημονικές Συνεδριάσεις της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας (American Heart Association – AHA) το 2016 και συγχρόνως δημοσιευθεί στο Journal of the American Medical Association.

Το Εvolocumab συνδέεται εκλεκτικά με την πρωτεΐνη PCSK9 και προλαμβάνει τη σύνδεση της κυκλοφορούσας PCSK9 με τον υποδοχέα της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDLR) στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων, προλαμβάνοντας με αυτόν τον τρόπο τη μεσολαβούμενη από την PCSK9 αποδόμηση του LDLR. Η αύξηση των επιπέδων του LDLR στο ήπαρ οδηγεί σε σχετιζόμενες μειώσεις της LDL-χοληστερόλης (LDL-C).2

Το Evolocumab έχει εγκριθεί σε περισσότερες από 50 χώρες, συμπεριλαμβανομένων των ΗΠΑ, της Ιαπωνίας και του Καναδά, καθώς και του συνόλου των 28 κρατών-μελών της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Οι αιτήσεις για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας σε άλλες χώρες εκκρεμούν.